MEDICAMENTOS. NUEVOS PARADIGMAS TERAPÉUTICOS

25 años plagados de ‘fármacos milagro’

Evidencia científica y milagros son conceptos contrapuestos, pero algunos frutos de la primera en forma de superfármacos de los últimos 25 años han sido como un milagro para los pacientes.

 

Cristina G. Real / cgr@unidadeditorial.es

Cáncer, sida, VHC, enfermedades inflamatorias, autoinmunes, osteoporosis,... Por fortuna, son varias las patologías cuyo pronóstico ha cambiado radicalmente..., y en tan sólo 25 años. La investigación farmacéutica y el progreso científico han propiciado la llegada de medicamentos que en algunos casos se podrían definir como los superfármacos de las últimas dos décadas y cuyo desarrollo se ha sustentado en factores como el impulso de la biotecnología, la consolidación de las terapias avanzadas y de la terapia génica, y en una medicina cada vez más personalizada desde el propio diseño de los compuestos. Santiago Cuéllar, responsable del Departamento de Acción Profesional del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, esgrime estas variables como esenciales para la llegada al mercado de los productos más disruptivos de los últimos 25 años.

En un posible listado de los top, Cuéllar destacaría, por ejemplo, sumatriptán (Imigran, de GlaxoSmithKline), “diseñado para el tratamiento de la migraña, que hasta entonces no disponía de nada específico, por lo que se trataba con analgésicos”. Con el cabeza de serie saquinavir (Invirase, de Roche) se produce “el primer salto en los inhibidores de las proteasas para el VIH. Con él llegaron las terapias antirretrovirales de gran actividad (targas), abriendo la puerta a nuevos cócteles para combinar distintos mecanismos de acción en el tratamiento del sida, que dejó de ser una enfermedad mortal para ser una patología casi cronificada hoy”, señala Cuéllar.

María Jesús Sanz, presidenta del a Sociedad Española de Farmacología, apunta también la aportación de alendronato (Fosamax, de Merck Sharp & Dohme). Ya existían inhibidores de la resorción ósea, pero, según Cuéllar, los anteriores “eran menos eficaces en la prevención de fracturas por pérdida de masa ósea. Alendronato cambió el paradigma en el tratamiento de la osteoporosis, por facilitar la generalización de estas terapias de forma sistemática y porque abrió la puerta a desarrollos posteriores que permitieron distanciar las dosis”. Este último recuerda que la osteoporosis se ha beneficiado también de otro progreso de estos 25 años. El primer anticuerpo monoclonal aplicado a esta enfermedad, denosumab (Prolia, de Amgen), supuso “un gran avance gracias a su única administración subcutánea semestral, toxicidad limitada y alta eficacia en la prevención de fracturas óseas en postmenopáusicas con osteoporosis”.

Entre los antibióticos, Cuéllar destaca linezolid (Zyvoxid, de Pfizer), primero de una nueva clase de antibacterianos con un mecanismo de acción que no presenta resistencia cruzada con otros antibacterianos. “Ambos factores lo convierten en uno de los 3 ó 4 antibióticos que se podrían considerar verdaderamente nuevos de los últimos 50 años”.

El campo de la inmunización también ha contado con importantes avances. En primer lugar, el farmacéutico subraya el papel de la vacuna antineumocócica sacarídica conjugada adsorbida (Prevenar, de Pfizer), por su actividad frente a enfermedad neumocócica invasiva, es decir, su acción frente al agente causal de la neumonía hospitalaria.

Otra vacuna estrella de este periodo es la desarrollada frente al virus del papiloma humano (Gardasil, de MSD), porque constituye una vía para prevenir el cáncer de cérvix. De hecho, Cuéllar considera que “si se generalizara su uso podríamos acabar con este tipo de cáncer, o al menos reducirlo casi a la excepcionalidad”.

Las metabolopatías congénitas han contado también con un avance considerable a partir del desarrollo de los medicamentos de restauración enzimática. “Desde la aparición del primero de ellos, alglucosidasa alfa (Myozyme, de Sanofi), los niños con este déficit, asociado a Pompe, pueden afrontar la vida con más posibilidades”.

Otra de las patologías cuyo tratamiento ha cambiado sustancialmente es la esclerosis múltiple, que dispone desde hace casi 20 años en España del interferón beta-1a (Rebif, de Merck), un fármaco modificador de la enfermedad que se produce con tecnología de ADN recombinante.

Los nuevos anticoagulantes orales de acción directa, entre los que llegó en primer lugar dabigatrán (Pradaxa, de Boehringer Ingelheim), “mejoran considerablemente a otros antitrombóticos previos por su acción farmacológica lineal y predecible, lo que permite un manejo clínico más fácil y seguro”.

Cuéllar recuerda que la insuficiencia cardiaca sigue siendo una de las principales causas de mortalidad y la principal de los ingresos entre mayores de 65 años. La combinación de valsartán y sacubitril (Entresto, de Novartis) “ha demostrado clínicamente una importante reducción de la mortalidad”.

En el ámbito de las enfermedades inflamatorias autoinmunes, Sanz destaca el “papel disruptivo” del anti-TNF alfa adalimumab (Humira, de AbbVie), el primer anticuerpo monoclonal completamente humano que se une al factor de necrosis tumoral alfa y el primero en lograr el mayor número de indicaciones -13 en total-, entre las que destaca la artritis reumatoide y la espondolitis anquilosante.

Algunas patologías no tan prevalentes se han beneficiado de grandes aportaciones farmacológicas. Así, el tratamiento del hipotiroidismo dispone desde 2001 de la levotiroxina sintética (Eutirox, de Merck), que logra un efecto idéntico a la hormona natural secretada por la tiroides, lo que en 2016 lo convirtió en el octavo medicamento más prescrito de España.

Prozac, de Lilly, habría formado parte de la lista de los superfármacos con más de 25 años, y es otro compuesto de Lilly para enfermedades psiquiátricas, su olanzapina Zyprexa, el que destaca en los últimos 25. Su mecanismo de acción mejora los síntomas extrapiramidales de la esquizofrenia, y por tanto la adherencia, y según la compañía ha sido uno de los fármacos más vendidos en todo el mundo durante varios años. También para esta enfermedad llegó unos años después un importante avance, entre otras cosas por su administración: el palmitato de paliperidona trimestral (Trevicta, de Janssen), que permite el tratamiento de mantenimiento con una sola inyección trimestral.

La primera vacuna pediátrica para la prevención de la gastroenteritis por rotavirus, Rotarix, de GSK; la combinación de fluticasona y formeterol (Seretide, también de GSK) formando el único compuesto que ofrecía un control de larga duración tanto de la inflamación como de la broncoconstricción en asma; el antiagregante plaquetario de acción dual ticagrelor (Brilique, de AstraZeneca), que ha demostrado reducir la mortalidad en síndrome coronario agudo; el inhibidor de fosfodiesterasa 4 apremilast (Otezla, de Celgene) para artritis psoriásica; metilfenidato (Concerta, de Jannsen), para TDAH... La lista podría ser interminable, y la ciencia sigue avanzando. Entre los nuevos compuestos disruptivos del futuro, “probablemente predominarán los biológicos y se concentrarán en las áreas de cáncer y enfermedades crónicas con componente inflamatorio, como la artritis y la esclerosis múltiple”, concluye Sanz.

Los grandes hitos en cáncer

Alrededor del 70 por ciento de los pacientes con cáncer sobreviven 5 años al diagnóstico, una cifra alejada de las tasas de hace 25 años. Miguel Martín, presidente de la Sociedad Española de Oncología Médica, destaca cuatro grandes avances en esta área:

● Trastuzumab (Herceptin, de Roche) nació del entendimiento de que los tumores de mama podían dividirse en subtipos de acuerdo con la expresión de receptores de estrógenos y progesterona, y con la sobreexpresión o amplificación del gen del receptor de tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). El desarrollo de anticuerpos monoclonales contra HER2, entre los que trastuzumab fue el primero, “ha convertido a este subtipo en uno de los que hoy tienen el pronóstico más favorable”.

● Imatinib (Glivec, de Novartis) es uno de los ejemplos más ilustrativos de la medicina personalizada. En la leucemia mieloide crónica existe una traslocación en el gen bcr/abl, que codifica una proteína activada erróneamente de forma permanente siendo causa de una mieloproliferación exacerbada. Imatinib se desarrolló buscando la inhibición de esa enzima de forma específica.

● Rituximab (Mabthera, de Roche) fue el primer anticuerpo monoclonal desarrollado por ingeniería genética que aprobó la FDA en 1997 en linfoma no-Hodgkin de bajo grado. Es una inmunoglobulina que se une al antígeno CD20, una proteína que se expresa en los linfocitos pre-B y B maduros. Fue el fármaco onco-hematológico más vendido en 2015.

● El descubrimiento de los receptores de membrana celular implicados en el escape tumoral a la respuesta inmune ha provocado una revolución con el desarrollo de moléculas que actúan contra los puntos de control inmune mediados por dichos receptores. El primer gran hito fue el descubrimiento del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), y después el desarrollo de un anticuerpo anti-CTLA-4, que bloquea esta proteína permitiendo al sistema atacar e inactivar los tumores. El segundo gran hito fue el descubrimiento de otro punto de control inmune, la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). A raíz de este descubrimiento se han desarrollado múltiples fármacos dirigidos contra esta proteína o su ligando (PDL1). Ipilimumab (Yervoy, de Bristol-Myers Squibb) abrió el camino con la aprobación de la FDA en 2011 para melanoma.

De ‘Viagra’ a ‘Cardyl’

La llegada de Viagra -sildenafilo- en 1998, para la disfunción eréctil fue una revolución social y mediática, como reconocen en Pfizer. Reveló que había “muchos más varones afectados” de lo que se habría estimado previamente -entre 2,5 y 3 millones de hombres en España pueden requerirlo-, y dio respuesta a un importante problema que incluso compromete la identidad de los varones”, señala Santiago Cuéllar.
El especialista destaca, además, que su desarrollo supuso un avance en el conocimiento farmacológico de los inhibidores de la fosfodiesterasa, base para derivados posteriores aplicados, por ejemplo, en hipertensión pulmonar.
Viagra no llegó, sin embargo, a ser el superventas que en su momento se preveía. En su lugar, Pfizer sí ha logrado un importante rendimiento con el hipoliopemiante Zarator/ Cardyl -atorvastatina-, que según la revista Forbes ha sido el fármaco de más éxito comercial de todos los tiempos, y que la compañía define como uno de los hipolipemiantes con más evidencia clínica en reducción de la morbimortalidad.

La ‘estrella’ entre los antivirales

El antiviral Sovaldi -sofosbuvir- llegó al mercado español en 2014, ofreciendo por primera vez altas tasas de eficacia frente al virus de la hepatitis C (VHC) con un solo comprimido diario y en un plazo de 12 a 24 semanas. La compañía que lo ha desarrollado, Gilead, estudió el medicamento en todos los genotipos de la hepatitis C. “Se trata de uno de los grandes avances de los últimos 25 años, puesto que ofrece unas tasas de curación impensables hace sólo diez años para pacientes que hasta ese momento prácticamente no tenían nada”, señala Santiago Cuéllar, y añade que “es de los medicamentos estrella en la categoría de los antivirales por su utilidad extraordinaria con unas condiciones de uso muy buenas”. Sofosbuvir ha sido la piedra angular sobre la que se ha sustentado el desarrollo de otros productos para el VHC. Hasta la fecha, más de 1.400.000 pacientes en todo el mundo -y más de 50.000 en España- se han tratado con regímenes basados en sofosbuvir, con tasas de curación por encima del 95 por ciento.